Для цитирования:
Шалыгина В. В., Власова Е. Н., Ананьева Е. П., Гурина С. В. Комплексообразование производных полимиксина В1 с гепарином // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2020. Т. 20, вып. 2. С. 157-162. DOI: 10.18500/1816-9775-2020-20-2-157-162
Комплексообразование производных полимиксина В1 с гепарином
Методом соосаждения в водных растворах при нейтральном значении рН изучено взаимодействие производных полимиксина В1 с гепаринатом натрия. Проведено их сравнение с исходным немодифированным антибиотиком, и с исходным антибиотиком в растворе соответствующего, ковалентно с ним несвязанного, полимера. Установлено, что для немодифицированного антибиотика интенсивное осаждение наблюдается при 10-кратном молярном избытке пептида по основанию (предполагаемый моль гепарина 12 000–16 000; полимиксина В1 основания – 1150), температуре 37 °С и низкой ионной силе раствора. Обнаружено, что для исследованных производных, полученных путем модификации полимиксина В1 по аминогруппам синтетическими водорастворимыми полимерами, количество осадка при одинаковом значении рН и ионной силы при любых соотношениях пептид – гепаринат натрия существенно меньше и не зависит от температуры эксперимента. Методом ИК-спектроскопии подтверждено, что в комплексообразовании участвуют как карбоксильные, так и сульфамидные группы гепарина. Выявлены различия в характере взаимодействия гепарината натрия с исходным пептидом и его производными. Наблюдаемая более низкая аффиность связывания гепарином производных полимиксина В1 по сравнению с исходным антибиотиком, по-видимому, обусловлена снижением плотности локализации положительного заряда в их молекуле в результате модификации по -NH2 группам.
1. Антибиотики-полипептиды : Структура, функция и биосинтез / под ред. Н. С. Егорова. М. : Изд-во Моск. ун-та, 1987. 264 с.
2. Щетинин Е. В. Полимиксины – новый взгляд на известные антибиотики // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. Т. 2, № 3. С. 68–73.
3. Nation R. L., Li J., Cars O., Couet W., Dudley M. N., Kaye K. S., Mouton J. W., Paterson D. L., Tam V. N., Theuretzbacher U., Tsuji B. T., Turnidge J. D. Framework for optimization of the clinical use of colistin and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus // Lancet Infect. Dis. 2015. Vol. 15, № 2. P. 225–234. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-30991470850-3
4. Zakuan Z. D., Suresh K. Rational use of intravenous polymyxin B and colistin: A review // Med. J. Malaysia. 2018. Vol. 73, № 5. P. 351–359.
5. Tsuji B. T., Poque J. M., Zavascki A. P., Paul M., Daikos G. L., Forrest A., Giacobbe D. R., Viscoli C., Giamarellou H., Karaiskos I., Kaye D., Mouton J. W., Tam V. H., Thamlikitkul V., Wunderink R. G., Li J., Nation R. L., Kaye K. S. International Consensus Guidelines for the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti – infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP) // Pharmacotherapy. 2019. Vol. 39, № 1. P. 10–39. DOI: https://doi.org/10.1002/phar.2209
6. Birkenmeier G., Nicklisch S., Pockelt C., Mossie A., Steger V., Glaser C., Hauschildt S., Usbeck E., Huse K., Sack U., Bauer M., Schafer A. Polymyxin B – Conjugated ?2-Macroglobulin as an Adjunctive Therapy to Sepsis: Modes of Action and Impact on Lethality // J. Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006. Vol. 318, № 2. P. 762–771. DOI: https://doi.org/10/1124/jpet.106.104265
7. Zhao J., Cheah S-E., Roberts K. D., Nation R. L., Thompson P. E., Velkov T., Du Z., Johnson M. D., Li J. Transcriptomic analysis of the activity of a novel polymyxin against Staphylococcus aureus // mSphere. 2016. Vol. 1, № 4. P. e00119-16. DOI: https://doi.org/10.1128/mSphere.00119-16
8. Ананьева Е. П., Гайдукова В. А., Караваева А. В., Шалыгина В. В. Сравнительная оценка антимикробной активности полимерных конъюгатов полимиксина В1 // Проблемы медицинской микологии. 2018. Т. 20, № 2. С. 47–48.
9. Mulloy B., Hogwood J., Gray E., Lever R., Page C.P. Pharmacology of Heparin and Related Drugs // Pharmacol. Rev. 2016. Vol. 68, № 1. P. 76–141. DOI: https://doi.org/10.1124/pr.115.011247
10. Шалыгина В. В., Власова Е. Н., Гайдукова В. А., Ананьева Е. П., Панарин Е. Ф. Модификация полимиксина В1 водорастворимыми функциональными сополимерами винилового спирта // Журнал общей химии. 2018. Т. 88, № 6. С. 1014–1019. DOI: https://doi.org/10.1134/S1070363218060233
11. Шалыгина В. В., Власова Е. Н., Ананьева Е. П., Гайдукова В. А. Синтез, физико-химические свойства и противомикробная активность конъюгатов полимиксина В1 с полиглутаровым альдегидом // Хим.- фарм. журн. 2019. Т. 52, № 2. С. 42–46. DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-2-42-46
12. Stathakis N. E., Mosesson M. W. Interactions among Heparin, Cold – Insoluble Globulin, and Fibrinogen in Formation of the Heparin – Precipitable Fraction of Plasma // J. Clin. Invest. 1977. Vol. 60, № 4. P. 855–865. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI108840
13. Conrad H. E. Heparin – Binding Proteins. San-Diego : Academic Press, 1998. 553 p.